Arrêter de fumer permet aux cellules pulmonaires saines de proliférer

Arrêter de fumer permet aux cellules pulmonaires saines de proliférer

De nouveaux résultats de recherche renforcent les avantages de cesser de fumer.

Non seulement il arrête d'autres dommages aux poumons, mais il semble également qu'il permet à de nouvelles cellules saines de reconstituer activement la muqueuse des voies respiratoires. Ce déplacement de la proportion de cellules saines par rapport aux cellules endommagées pourrait réduire le risque de cancer du poumon, selon les chercheurs.

Les résultats ont été publiés en ligne le 29 janvier dans Nature.

L'équipe a effectué un séquençage du génome entier sur des cellules des voies respiratoires saines prélevées (lors d'une bronchoscopie pour des indications cliniques) auprès de fumeurs et d'anciens fumeurs, ainsi que d'adultes non-fumeurs et d'enfants.

Les enquêteurs ont constaté, comme prévu, que les cellules des fumeurs actuels et anciens avaient une charge mutationnelle beaucoup plus élevée que celles des non-fumeurs et des enfants, y compris un nombre accru de mutations «conductrices», ce qui augmente le potentiel des cellules de devenir cancéreuses .

Cependant, ils ont également constaté que chez les ex-fumeurs – mais pas chez les fumeurs actuels – jusqu'à 40% des cellules étaient presque normales, avec beaucoup moins de dommages génétiques et un faible risque de développer un cancer.

"Les gens qui ont fumé beaucoup pendant 30, 40 ans ou plus me disent souvent qu'il est trop tard pour arrêter de fumer – les dégâts sont déjà faits", a commenté l'auteur principal Peter J. Campbell, PhD, Cancer Genome Project, Wellcome Trust Sanger Institute , Hinxton, Royaume-Uni.

"Ce qui est si excitant dans notre étude, c'est qu'elle montre qu'il n'est jamais trop tard pour arrêter. Certaines personnes dans notre étude avaient fumé plus de 15 000 paquets de cigarettes au cours de leur vie, mais quelques années après avoir arrêté, bon nombre des les cellules tapissant leurs voies respiratoires n'ont montré aucun signe de dommages causés par le tabac ", a-t-il déclaré. Les commentaires apparaissent dans un communiqué de presse publié par Cancer Research UK, qui a financé en partie l'étude.

Cette étude a "élargi notre compréhension des effets de la fumée de tabac sur les cellules épithéliales normales dans le poumon humain", écrit Gerd P. Pfeifer, PhD, au Center for Epigenetics, Van Andel Institute, Grand Rapids, Michigan, écrivant dans un document d'accompagnement commentaire.

"Il a mis en lumière la façon dont l'effet protecteur de l'arrêt du tabac se joue au niveau moléculaire dans le tissu pulmonaire humain et soulève de nombreuses questions intéressantes qui méritent une enquête future", at-il ajouté.

"Message important de santé publique"

Le co-auteur principal Sam M. Janes, PhD, Lungs for Living Research Center, UCL Respiratory, University College London, Royaume-Uni, a ajouté que l'étude a "un important message de santé publique.

"Arrêter de fumer à tout âge ne ralentit pas seulement l'accumulation de dommages supplémentaires, mais pourrait réveiller les cellules indemnes des choix de vie passés", a-t-il déclaré.

"Des recherches plus poussées sur ce processus pourraient aider à comprendre comment ces cellules protègent contre le cancer et pourraient potentiellement ouvrir de nouvelles voies de recherche sur les thérapies anticancéreuses", a ajouté James.

Dans une interview accordée à Medscape Medical News, Campbell a déclaré que l'équipe aimerait ensuite "trouver où se cache ce réservoir de cellules normales pendant que le patient fume. Nous avons quelques idées de modèles de souris et nous pensons, en adaptant les méthodes nous avons utilisé dans cette étude, nous serons en mesure de tester cette hypothèse directement. "

Il a poursuivi: "Si nous pouvons trouver cette niche de cellules souches, alors nous pouvons étudier la biologie des cellules qui y vivent et ce qui les fait se développer lorsqu'un patient arrête de fumer.

"Une fois que nous comprenons cette biologie, nous pouvons penser à des thérapies pour cibler cette population de cellules de manière bénéfique."

Campbell a conclu qu'ils étaient «encore loin, mais la boîte à outils existe pour y arriver».

Tabac et mutagenèse

Dans son article, l'équipe note que le modèle expliquant comment l'exposition au tabac provoque le cancer du poumon repose sur la notion que les 60 cancérogènes ou plus de la fumée de cigarette provoquent directement la mutagenèse, qui se combine avec les effets indirects de l'inflammation, de la suppression immunitaire et de l'infection pour conduire au cancer.

Cependant, cela n'explique pas pourquoi les personnes qui arrêtent de fumer à l'âge mûr ou plus tôt «évitent la plupart des risques de cancer du poumon associé au tabac».

Ils ont remis en question la relation entre le tabac et la mutagenèse. Pour deux personnes qui fument le même nombre de cigarettes au cours de leur vie, l'observation selon laquelle la personne dont la durée d'arrêt est plus longue a un risque plus faible de cancer du poumon est difficile à expliquer si la cancérogenèse est induite exclusivement par une augmentation du fardeau mutationnel, ont-ils médité .

Pour approfondir ses recherches, l'équipe a entrepris d'examiner le "paysage" des mutations somatiques dans l'épithélium bronchique normal. Ils ont recruté 16 personnes: trois enfants, quatre non-fumeurs, six ex-fumeurs et trois fumeurs actuels.

Tous les participants ont subi une bronchoscopie pour des indications cliniques. Des échantillons d'épithélium des voies respiratoires ont été obtenus à partir de biopsies ou de brossages des bronches principales ou secondaires.

Les chercheurs ont effectué le séquençage du génome entier de 632 colonies dérivées de cellules épithéliales bronchiques uniques. De plus, des cellules de carcinome épidermoïde ou de carcinome in situ de trois des patients ont été séquencées.

Les cellules présentent différents fardeaux mutationnels

Les résultats ont montré qu'il y avait "une hétérogénéité considérable" dans la charge mutationnelle à la fois entre les patients et chez les patients individuels.

De plus, les substitutions à base unique ont augmenté de manière significative avec l'âge, à un taux estimé de 22 par cellule et par an (P = 10-8). De plus, le tabagisme antérieur et actuel a considérablement augmenté le fardeau de substitution d'environ 2330 par cellule chez les ex-fumeurs et de 5300 par cellule chez les fumeurs actuels.

L'équipe a été surprise de constater que le tabagisme augmentait également la variabilité de la charge mutationnelle d'une cellule à l'autre, "même au sein d'un même individu".

Ils ont calculé que, même entre les cellules d'un petit échantillon de biopsie des voies respiratoires normales, l'écart-type de la charge mutationnelle était de 2350 par cellule chez les ex-fumeurs et 2100 par cellule chez les fumeurs actuels, mais seulement 140 par cellule chez les enfants et 290 par cellule dans adultes non-fumeurs (P <10-16 pour l'hétérogénéité intra-sujet).

Entre les individus, la charge de substitution moyenne était de 1 200 par cellule chez les ex-fumeurs, 1 260 par cellule chez les fumeurs actuels et 90 par cellule pour les non-fumeurs (P = 10-8 pour l'hétérogénéité).

Les mutations du conducteur étaient également plus fréquentes chez les personnes qui avaient des antécédents de tabagisme. Chez ces personnes, elles ont été observées dans au moins 25% des cellules, contre 4% à 14% des cellules d'adultes non-fumeurs et aucune des cellules d'enfants.

Il a été calculé que les fumeurs actuels avaient une augmentation de 2,1 fois le nombre de mutations de conducteurs par cellule par rapport aux non-fumeurs (P = 0,04).

De plus, le nombre de mutations du conducteur par cellule a augmenté de 1,5 fois avec chaque décennie de vie (P = .004) et double pour 5000 mutations somatiques supplémentaires par cellule (P = .0003).

Cependant, l'équipe a également constaté que certains patients parmi les anciens fumeurs et les fumeurs actuels avaient des cellules avec une charge mutationnelle presque normale, similaire à celle observée pour les non-fumeurs d'âge équivalent.

Bien que ces cellules soient rares chez les fumeurs actuels, leur fréquence relative était, selon l'équipe, quatre fois plus élevée en moyenne chez les ex-fumeurs et représentait entre 20% et 40% de toutes les cellules étudiées.

Une analyse plus approfondie a montré que ces cellules presque normales avaient moins de dommages causés par les processus de mutation spécifiques au tabac que les autres cellules et qu'elles avaient des télomères plus longs.

"Deux points restent flous: comment ces cellules ont évité les taux élevés de mutations qui se manifestent dans les cellules voisines, et pourquoi cette population particulière de cellules se développe après l'arrêt du tabac", écrit l'équipe.

Ils soutiennent que la présence de télomères plus longs suggère qu'ils sont "des descendants récents de cellules souches au repos", qui ont été trouvés chez la souris mais "restent insaisissables" dans les poumons humains.

"L'expansion apparente des cellules presque normales pourrait représenter la physiologie attendue d'un modèle à deux compartiments dans lequel les progéniteurs prolifératifs à durée de vie relativement courte sont lentement reconstitués à partir d'un pool de cellules souches au repos, mais les progéniteurs sont plus exposés aux agents cancérigènes du tabac, " ils proposent.

"Ce n'est que chez les anciens fumeurs que la différence dans l'environnement mutagène serait suffisante pour distinguer les progéniteurs nouvellement produits des occupants à long terme de la surface épithéliale bronchique", ajoutent-ils.

Cependant, dans son commentaire, Pfeifer souligne qu'une «mise en garde potentielle» de l'étude est le petit nombre d'individus (n = 16) dont les cellules ont été prélevées.

En outre, Pfiefer note que le "manque de connaissances" sur les "cellules souches à longue durée de vie" et les informations sur la longévité des différents types de cellules dans le poumon humain rendent difficile d'expliquer ce qui s'est produit dans les cellules des ex-fumeurs avec quelques mutations. "

L'étude a été soutenue par un Cancer Research UK Grand Challenge Award et le Wellcome Trust. Campbell et Janes sont des boursiers cliniques seniors de Wellcome Trust. Les auteurs n'ont révélé aucune relation financière pertinente.

La nature. Publié en ligne le 29 janvier 2020. Résumé, Commentaire

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